[대전=뉴스프리존] 이기종 기자= 한국연구재단(NRF)은 서울대학교 화학과 박승범 교수팀이 다양한 전통 천연물과 약용물질에 많이 포함된 질소화합물의 일종인 (아자)인돌 유도체로부터 비타민 B3가 포함된 다양한 저분자 물질을 얻을 수 있는 단일반응을 개발했다고 15일 밝혔다.

기존의 단일 약물에 의존한 치료에서 발전하여 약리 물질간의 결합 혹은 기존 약물과 생리활성물질의 결합을 통한 더 선택적이고 효과적인 치료물질 개발에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나 약물-약물 결합체의 경우 합성경로가 한정되고 복잡하여 합성단계 후반에 변형이 가능한 약물-약물 결합 방법론이 필요하다.

또 비타민 B3(Vitamin B3, Niacin)로부터 직접 아릴-아릴 짝지음 반응을 통한 약물-약물 결합체를 만들고자 하였으나 기본의 합성법으로는 비타민 B3로부터 필요한 반응 준비물의 합성하기 어렵거나 아릴-아릴 짝지음 반응에 잘 진행되지 않는 어려움이 있다.

헤테로아릴아민의 경우 아릴-아릴 짝지음 반응을 통한 약물-약물 결합체 합성에 있어서 보호되지 않은 아민이 짝지음 반응을 저해하기 때문에 선택적 짝지음 반응에 어려움이 있다.

특히 단순한 비타민 B3 혹은 헤테로아릴아민 구조가 아닌, 실제 활성이 있는 약물들간의 약물-약물 결합체를 형성하는데 있어서 아릴-아릴 짝지음 반응은 반응물의 준비가 매우 어렵거나 불가능하고 반응이 잘 진해되지 않는 문제점이 존재한다.

이번 연구팀은 이러한 제한점을 해결하기 위해 비타민 B3가 필수아미노산인 트립토판의 인돌고리를 재구조화하고 생합성되는 것에서 착안해 포밀(아자)인돌의 탄소-질소 결합 끊음 방법론을 개발해 비타민 B3와 헤테로아릴아민이 직접 결합된 약물-약물 결합체를 만들었다.

이 방법론은 전이금속 촉매를 활용하지 않아 친환경적이고 기존의 전이금속 촉매 반응에 적용할 수 없는 할로겐 작용기와 붕산에스터 작용기를 포함한 비타민 B3-헤테로아릴아민 결합체를 만들어냈다.

연구과정을 보면 단순한 비타민 B3-헤테로아릴아민 결합체에서 더 나아가 실제 비타민 B3가 포함된 다양한 약리물질에 헤테로아릴아민을 연결한 결합체 구조 또는 실제 헤테로아릴아민 약물에 비타민 B3가 연결된 결합체 구조를 자유롭게 합성해 실질적인 비타민 B3 약물과 헤테로아릴아민 약물 간의 약물-약물 결합체들을 합성할 수 있었다.

이어 약물-약물 결합체의 효과적인 합성과 더불어 본 방법론을 (아자)인돌을 포함한 전통천연물과 기존 약물에 적용하고 합성단계 후반의 분자 변형을 통한 전통천연물과 약물의 골격 재구조화를 성공적으로 수행했다.

이 연구결과에 의하면 기존에는 생리활성 물질에 비타민 B3를 결합하기 위해 여러 단계의 합성과정을 거쳐야 했으나 본 연구를 통해 합성의 마지막 단계에서 손쉽게 비타민 B3와 생리활성 헤테로아릴 아민의 약물-약물 결합체를 만들 수 있게 됐다.

이 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구지원사업과 바이오의료기술개발사업(유전자동의보감)의 지원으로 수행됐고 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 12월 9일 게재됐다.